叶酸

一、化学结构与理化性质

叶酸（folic acid）是一种重要的B族维生素，其结构是由一个2-氨基-4-羟基蝶啶通过一个亚甲基桥与对氨基苯甲酸的第6位碳原子相结合成为蝶酸，再与谷氨酸结合而成。其化学名为蝶酰谷氨酸（pteroylglutamate或pteroylglutamic acid, PteGlu）。通常意义上，叶酸指的是一组具有蝶酰谷氨酸结构和相关生物活性的同效维生素。

叶酸的分子式为C19H19N7O6,分子量为441.4，CAS 号为 59-30-3。

四氢叶酸的分子式为C19H23N7O8,分子量为 477.43，CAS 号为 135-16-0。

叶酸的化学结构

叶酸为淡黄色结晶，微溶于水，其钠盐易于溶解。不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。叶酸对热、光线、酸性溶液均不稳定，在酸性溶液中温度超过100℃即分解。在碱性和中性溶液中对热稳定。食物中的叶酸烹调加工后损失率可达50%～90%。

二、主要来源与生产制备方法

主要来源  叶酸广泛存在于各类动植物性食品中。含量丰富的食物有动物肝、肾、蛋类、鱼类、豆类、酵母、绿叶蔬菜、水果及坚果类。自然界中的叶酸多为还原型（7，8-二氢叶酸）形式，由微生物和植物所合成。

生产制备方法  天然型叶酸的提取主要以酵母和绿叶为原料，利用叶酸易溶于热水和稀碱溶液且在中性或碱性溶液中对热稳定的性质，采取不同工艺流程制得。常见方法有氯仿沉淀法、离子交换法和吸附层析法。此外，叶酸的提取还可根据叶酸的分子量大小，采用凝胶层析分离或膜分离技术。如果要求纯度更高，可以将上述两种分离技术进行组合。

化学合成法通常以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶与对氨基苯甲酰谷氨酸为原料，添加α，β-二溴丙醛的乙醇溶液，使其缩合、精制而得。也有采用对氨基苯甲酰谷氨酸，三氯丙酮及2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸钠和焦亚硫酸钠存在下，经环合反应6h制得叶酸。目前，叶酸的工业化生产几乎全部采用化学合成法。

三、生理功能及作用

作为一碳单位载体 叶酸在肠壁、肝及骨髓等组织中，被叶酸还原酶还原成具有生理活性的四氢叶酸。四氢叶酸的主要生理作用在于它是体内生化反应中一碳单位转移酶系的辅酶，起着一碳单位传递体的作用。组氨酸、丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等均可供给一碳单位，这些一碳单位从氨基酸释出后，以四氢叶酸作为载体，参与其他化合物的生成和代谢，主要包括：

（1）参与嘌呤、胸腺嘧啶的合成，进一步合成DNA, ，RNA。

（2）参与氨基酸之间的相互转化，充当一碳单位的载体，如丝氨酸与甘氨酸的互换（亦需维生素B6、组氨酸转化为谷氨酸、同型半胱氨酸与蛋氨酸之间的互换（亦需维生素B12）等。

（3））参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成，如肾上腺素、胆碱、肌酸等。

（4）主要的甲基化供体S-腺苷蛋氨酸（SAM）的合成。SAM提供甲基，用于合成肌酸、磷脂和神经递质以及用于DNA、RNA和蛋白质的甲基化。

由此可见，叶酸携带一碳单位的代谢与许多重要的生化过程密切相关。体内叶酸缺乏则一碳单位传递受阻，核酸合成及氨基酸代谢均受影响，而核酸及蛋白质合成正是细胞增殖、组织生长和机体发育的物质基础，因此，叶酸对于细胞分裂和组织生长具有极其重要的作用。有研究证明，补充叶酸可以预防神经管畸形的发生和复发，预防巨幼红细胞贫血和不良的妊娠结局（早产、低出生体重儿、胎儿生长迟缓、胎盘早剥等），治疗高同型半胱氨酸血症，进而降低心、脑血管和外周血管动脉粥样硬化及动静脉血栓形成的危险性。

四、安全性研究

人群资料  通常认为叶酸用于疾病的治疗是安全的。一般超过成人最低需要量（50μg/d） 20倍也不会引起中毒。对特定人群可能有副作用，例如服用干扰叶酸代谢药物的患者。神经管畸形高危妇女的叶酸补充剂口服剂量可达4mg/d,而对生殖和发育无不良影响。少数病例报告描述了口服叶酸治疗引起的过敏反应（通常剂量≥lmg/d）。一项短期、无对照组的补充剂试验报道给予健康志愿者高剂量的叶酸（15mg/d） 1个月后出现了不良反应（精神改变、睡眠紊乱和胃肠道症状），但其他研究未观察到类似结果。叶酸可逆转维生素B12缺乏的症状，可使与缺乏维生素B12有关的神经病变没有得到治疗而继续发展。维生素B12缺乏最常见于老年人。但也有报告称高剂量的叶酸摄入（接近或超过1mg水平）可能与多种癌症有关，特别是大肠癌[1]。LOAEL为 5mg/d，UL 为 1mg/d。

缺乏：缺乏叶酸可引起：①巨幼红细胞贫血，表现为头晕、乏力、面色苍白等；一般来说血清和红细胞叶酸都减少，且红细胞叶酸≤160ng/ml为初级阶段，临床叶酸缺乏表现为巨幼红细胞贫血。②对胎儿影响主要是孕妇先兆流产和胎儿神经管畸形。③高同型半胱氨酸血症。

过量：叶酸为水溶性通常不容易过量而导致中毒。服用大剂量叶酸可能导致的伤害表现有：导致锌缺乏，有报道认为每日350mg叶酸可导致胎儿生长迟缓发生率高；掩盖维生素B12缺乏早期表现。

代谢情况  混合膳食中的叶酸大约有3/4是以多个谷氨酸相结合的形式存在的，需经小肠黏膜细胞分泌的 γ-谷氨酸酰基水解酶分解为单谷氨酸叶酸后被肠黏膜吸收。叶酸可被叶酸还原酶还原，在维生素C和NADPH参与下，先还原成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶作用，在NADPH参与下，还原成具有生理作用的四氢叶酸。它是体内生化反应中一碳单位的传递体，叶酸以携带一碳单位形成5-甲基四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸等多种活性形式发挥生理作用，5-甲基四氢叶酸是体内叶酸的主要形式。叶酸通过尿及胆汁排出，经胆汁排出的叶酸可以再小肠被重吸收。

急性毒性  啮齿类动物经胃肠外给予极高剂量（≥75mg/kg）的叶酸可引起肾毒性[2]。另外，已表明直接注射高剂量的叶酸到大、小鼠的脑或脊髓液中，可引起癫痫发作[3]。

遗传毒性  高剂量叶酸摄入可能对癌症具有双重作用：抑制正常组织形成肿瘤，但促进已有肿瘤的恶性转化。

亚慢性毒性 对四氯化碳处理的大鼠给予25mg/kg的叶酸口服补充剂6周，可促进四氯化碳的毒性，加剧肝纤维化[4]。

慢性毒性与致癌性  未查见相关文献资料。

生殖与发育毒性  尽管已有研究表明补充叶酸后胎儿体内的叶酸水平升高，但单独经口给予叶酸补充剂通常对试验动物没有生殖或胚胎毒性作用。另外，据报道叶酸可加强某些药物（乙胺嘧啶、丙戊酸）以及锌缺乏所导致的胚胎毒性。

其他 未查见相关文献资料。

五、常见使用方法与调查/推荐摄入量

常见使用方法

食品  叶酸天然存在于食物中，并可以作为食品添加剂或营养强化剂添加于食品中。

叶酸可添加于动物饲料中。

保健食品  可应用于膳食补充剂。

其他 可应用于预防出生时新生儿神经管缺陷，预防心脏病，预防肿瘤、妊娠期巨幼细胞性贫血、婴儿营养大细胞性贫血，还可用于阿尔茨海默病、痛风、精神障碍、抑郁、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、脂溢性皮炎、眩晕、偏头痛和牙周病。

调查/推荐摄入量

调查摄入量  据调查，美、加、英居民每人叶酸摄入量为185～305μg/d。美国居民成年男子平均摄入量为281μg/d，成人女子平均为206μg/d。据北京医科大学与美国疾病控制与预防中心合作项目组1991-1992年的调查结果，我国育龄妇女膳食叶酸摄入量平均为266μg/d，如减去烹调损失估计摄入量200μg/d。欧盟国家平均每日摄入量范围为：成年男性151～345μg，成年女性122-239μg。

推荐摄入量  中国营养学会制定的叶酸的成人推荐量为 400μg/d，UL为1000μg/d。

美国制定的叶酸Al值如下：13岁以上成人400μg/d，孕妇 600μg/d，乳母 500μg/d。UL 值如下：1～3岁儿童300 μg/d，4～8岁儿童400μg/d，9～13岁儿童 600μg/d，14～18岁青少年800μg/d，18岁以上成人 lOOO1000μg/d。FNB 根据 LOAEL 值为 5 O005000μg，UF为5，将游离叶酸的UL值定为1 000μg，但该值只适用于纯叶酸。

欧盟SCF根据LOAEL值为5 000μg/d，UF为 5,或者NOAEL为1000μg/d，UFSl,最终制定的 UL值也是1 OO01000μg/d。除了证实大于5mg剂量时出现不良反应外，欧盟SCF还得出结论“lmg剂量的叶酸不可能掩盖恶性贫血患者的血液学症状”。1 000μg这一游离叶酸的UL值不适用于天然食物中存在的多谷氨酸叶酸。同样，英国EVM制定的游离叶酸GL值为1000μg。该值是根据1mg这一NOAEL值以及5mg这一LOAEL值，并应用相应的UF值后得到的。英国EVM认为现有的数据无法制定SUL值，但这一 GL值也是采用制定SUL的方法来制定的。

六、国际组织和各国政府评价、批准、认可情况

中国  我国批准叶酸为营养强化剂。我国也允许叶酸作为药品和保健食品使用。

美国  叶酸是美国国家营养食品协会（NNFA）认可的膳食补充剂原料，允许叶酸作为膳食补充剂，并允许声称其可用于预防胎儿神经管缺陷。孕妇在准备怀孕时每日至少补充叶酸补充剂400μg或叶酸强化食品直至怀孕后1个月[6]。可以添加到食品中如早餐谷物中可添加量为400μg/份，婴幼儿配方中4μg/100kcal。可按需添加于医用食品和特殊膳食食品中（21 CFR 172.345）。

欧盟  允许叶酸作为膳食补充剂，允许的叶酸的化合物来源为蝶酰谷氨酸（2002746/EC） （EC NO1170/2009）。

允许叶酸作为食品添加剂添加于食品中，允许的叶酸的化合物来源为蝶酰谷氨酸、L-甲基叶酸钙（EC NO 1925/2006） （EC NO 1170/2009）。

允许将叶酸添加于婴幼儿配方奶粉和较大婴儿配方奶粉中，允许的添加量为2.5～12μg/100kJ或10～50μg/100kcal（2006/ 141/EC）。

允许将叶酸添加于婴幼儿谷物加工制品和婴幼儿食品，最大添加量为50μg/100kcal （2006/125/EC）。

允许叶酸应用于具有特殊营养作用的食品中，允许的叶酸的化合物来源为蝶酰谷氨酸（2001/15/EC）。

澳/新  允许将叶酸作为营养强化剂添加于食品中。

允许将叶酸应用于谷物及其制品中，制作面包所用面粉中叶酸的含量为2～3mg/kg （STANDARD 2.1.1 ）。

允许将叶酸应用于婴儿配方食品中，允许的添加量为至少 2～8μg/100kJ （STANDARD 2.9.1）。

允许将叶酸应用于婴儿食品中，允许的谷基婴儿食品中的最大声称量为7.5μg/份，RDI值为75μg （STANDARD 2.9.2）。

允许将叶酸应用于代餐和配方补充食品，每份代餐的最大声称量为100μg，儿童配方补充食品的最大声称量为50μg，成人配方补充食品的最大声称量为100μg（STANDARD 2.9.3）。

允许将叶酸应用于一般性运动配方补充食品，每天从中摄入的叶酸的最大声称量为4OO400μg （STANDARD 2.9.4）。

将叶酸的膳食补充剂作为补充药品管理。

CODEX 允许的叶酸的化合物来源为N-蝶酰-L-谷氨酸、L-甲基叶酸钙（CAC/GL 10-1979）。

允许将叶酸添加到婴儿配方食品和特殊医学用途的婴儿配方食品中，允许的添加量为10～50μg/100kcal 或2.5～12μg/100kJ，允许的来源是N-蝶酰-L-谷氨酸、L-甲基叶酸钙（CODEX STAN 72-1981）。

允许将叶酸添加到较大婴儿配方食品中，允许的添加量为>4μg/100kcal或>lμg/100kJ），允许的来源是N-蝶酰-L-谷氨酸（CODEX STAN 156-1987）

允许将叶酸添加到谷基类婴幼儿加工食品中，允许的来源是N-蝶酰-L-谷氨酸（CODEX 74-1981, REV 1-2006）。

允许将叶酸添加到除婴儿配方外的其他特殊医用食品中，允许的来源是N-蝶酰-L-谷氨酸、L-甲基叶酸钙。

七、注意事项和禁忌

不适宜人群  未查见相关文献资料。

禁忌  未査见相关文献资料。

与药物相互作用  阿司匹林、抗感染药物、降低胃酸分泌的药物（如抗酸药、H2受体阻断药）、磺胺类抗菌素、口服避孕药、雌激素替代疗法、丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、丁氨苯硫脲及氧化亚氮使用时需要额外补充叶酸盐。

其他  未査见相关文献资料。